Лимфома глазницы

Последние достижения

Лимфома глазницы и вспомогательного глазного аппарата (Ocular Adnexal Lymphoma – OAL) является наиболее частым злокачественным процессом глазницы у пациентов старше 60 лет и ее удельный вес составляет от 6 до 8% от общего количества опухолей глазниц – наблюдается тенденция увеличения ее удельного веса в последние десятилетия и более частая заболеваемость женщин. Несмотря на общую злокачественности процесса, агрессивность глазничной лимфомы достаточно низкая и течение заболевания близко к доброкачественному. Лимфома глазницы является подтипом extra-nodal non-Hodgkin’s lymphoma и составляет от 1 до 5% от общего числа этого типа лимфомы.
Существует большое количество лимфопролиферативных заболеваний, от доброкачественной лифмоидной гиперплазии (benign lymphoid hyperplasia) до атипичной лимфоидной гиперплазии и лимфомы – дифференциация этих заболеваний производится гистохимическими анализами (immunohistochemistry) и методами молекулярной биологии, такими как полимеразная цепная реакция (polymerase chain reaction, PCR). Большинство опухолей являются случаями неходжкинской лимфомы (non-Hodgkin lymphoma) с изначальной патологией B-лимфоцитов (80%) и Т-клелок (14%), в то время как клетки-киллеры являются причиной опухоли в 6% случаев и подвержены большей агрессивности проникая в глазницу из смежных околоносовых пазух (paranasal sinuses).

Клиническая картина лимфомы – безболезненная медленно увеличивающаяся масса в пределах глазницы – в области слезной железы, век, конъюнктивы, слезного мешка, мышц, либо – инфильтративный интраорбитальный процесс. Зачастую можно пропальпировать опухоль непосредственно, равно как и стать свидетелем отека тканей и проптоза – выпячивания глазного яблока из полости глазницы.


Фото А – женщина 74 лет с жалобами на смещение глаза кверху, периорбитальный отек продолжительностью около 3 месяцев.

Фото B – корональная компьютерная томография (CT, англ) глазниц выявляет гомогенное новообразование с четкими границами в нижне-наружном квадранте с проникновением в систему дренажа слез (lacrimal drainage system) и синус верхней челюсти. Биопсия образования выявила лимфому типа MALT и пациентка была направлена на лучевую терапию.

Снижение зрения и наружения движения глазного яблока с двоением являются редкими симптомами вследствие инфильтративного характера распространения лимфомы (molding), посредством чего опухоль “обволакивает” глазное яблоко, зрительный нерв и мышцы. В подавляющем большинстве случаев появление лимфомы является первичным (когда поражен только орган не относящийся к лимфатической системе), в то время как в 10% случаев в анамнезе пациента уже присутствует диагноз лимфомы другой локализации или диагноз распространенной лимфомы. Сама по себе опухоль является результатом хронического воспалительного или аутоиммунного процесса. В последнее время появляются доклады и причинной связи инфекции вызванной Chlamydia psittaci, однако, мнения ученых разделились, так как доказать эту связь не удалось. Вероятно, что связь с инфекционным агентов скорее географическая, чем причинно-следственная.

Большая часть лимфом глазницы относится к non Hojkin MALT типу (marginal zone B-cell lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue). Этот тип характеризуется менее агрессивным течением с отличной реакцией на лучевую терапию глазницы – местная резолюция опухоли достигается в 98-100% случаев с 75% выживаемостью в удаленной перспективе (distant relapse – free survival) в стадии 1E. Десятилетняя выживаемость составляет от 73-81%, причем лимфома редко становится вторичной причиной летальных исходов. В случаях агрессивного характера опухоли и при поражении других органов (системная лимфома) в лечебных арсенал добавляют химиотерапию. Вторичная лимфома глазниц наиболее часто является типом intermediate or high grade follicular lymphoma и ведется гематоонкологами (сочетание radiation and medical oncology).

Лимфома конъюнктивы почти в 100% случаев относится к типу MALT и обычно является случайной находкой при обследовании свода конъюнктивы – клинически проявляется как диффузное розоватое желеобразное новообразование (часто именуется как salmon patch) –


Фото А – клиническая фотография правого глаза пациента 65 лет, который обратился с жалобами на опущение века. В верхнем своде конъюнктивы найдено желеобразное новообразование по типу salmon patch.

Фото B – биопсия опухоли выявила grade III follicular lymphoma

Визуализация [4,5]

При использовании методов медицинской визуализации лимфома выглядит как однородная гомогенная масса с более-менее четкими краями (ill defined) с изоинтенсивным сигналом (isointense) на срезах продольной релаксации Т1 и с изо-гиперинтенсивным (iso-hyperintense) сигналом на срезах поперечной релаксации Т2. После введения контраста наблюдается гомогенное прокрашивание образования. При компьютерной томографии лимфома выглядит как масса средней интенсивности с нечеткими границами.
Наиболее частой локализацией опухоли является верхне-наружный отдел глазницы, где расположена слезная железа (lacrimal gland fossa), на втором месте находится внутренний верхний отдел. Чаще всего опухоль односторонняя, но встречаются и случаи, когда поражены обе глазницы. Из структур чаще всего поражается слезная железа, прямые мышцы глаза (верхняя и нижняя), веко и конъюнктива. Опухоль характеризуется инфильтративным ростом, то есть проникает между структурами, обволакивая их (molding) и таким образом не вызывает искривления стенок глазного яблока или значительного смещения структур, и кроме того только в очень редких случаях вызывает нарушения в костных структурах глазницы.


При использовании методов медицинской визуализации лимфома выглядит как однородная гомогенная масса с более-менее четкими краями (ill defined) с изоинтенсивным сигналом (isointense) на срезах продольной релаксации Т1 и с изо-гиперинтенсивным (iso-hyperintense) сигналом на срезах поперечной релаксации Т2. После введения контраста наблюдается гомогенное прокрашивание образования. При компьютерной томографии лимфома выглядит как масса средней интенсивности с нечеткими границами.
Наиболее частой локализацией опухоли является верхне-наружный отдел глазницы, где расположена слезная железа (lacrimal gland fossa), на втором месте находится внутренний верхний отдел. Чаще всего опухоль односторонняя, но встречаются и случаи, когда поражены обе глазницы. Из структур чаще всего поражается слезная железа, прямые мышцы глаза (верхняя и нижняя), веко и конъюнктива. Опухоль характеризуется инфильтративным ростом, то есть проникает между структурами, обволакивая их (molding) и таким образом не вызывает искривления стенок глазного яблока или значительного смещения структур, и кроме того только в очень редких случаях вызывает нарушения в костных структурах глазницы.

ЯМР 80-летнего пациента с жалобами на проптоз. При биопсии обнаружена лимфома.
Фото А. До введения контраста видна четко очерченная масса округлой формы в верхне-наружном отделе в области углубления слезной железы (черная стрелка). Новообразование изоинтенсивно серому веществу головного мозга и обволакивает анатомические структуры (molding). Костная ткань не изменена.

Фото B. Аксиальный срез после введения контраста (гадолиний T1WI) – видно гомогенное прокрашивание опухоли.

Фото С. Корональный срез T2WI выявляет гиперинтенсивное прокрашивание опухоли.

Фото А. Компьютерная томография 35-летней пациентки с жалобами на проптоз и неходжкинской лимфомой в анамнезе. Аксиальный срез выявляет массу в верхнем отделе глазницы.

Фото B. Новобразование находится в верхне-наружном отделе глазницы, обволакивает окружающие структуры без их разрушения.

Фото С. Сагиттальный срез демонстрирует передне-задние размеры опухоли и подчеркивает ее экстракональное расположение. Биопсия выявила неходжкинскую лимфому.

В большинстве случаев считается необходимым провести всеобъемлющее системное обследование с помощью томографии PET – whole-body-positron-emission-tomography для исключения метастатического распространения опухоли, так же ее релапса в глазнице.

Стадии развития

Чтобы решить вопрос о стадии заболевания и подходящем лечении необходимо выполнить ряд диагностических процедур – анализ крови, включая микроскопию мазка, биопсию костного мозга, иммунологические и другие параклинические анализы. В исследовании проведенном Sullivan (см. список литературы) было произведено сравнение позитронной томографии с ядерно-магнитным резонансом и компьютерной томографии в плане диагностики лимфомы: позитронная томография была положительной в 5 из 6 случаев, тогда как традиционные методы в 4 из 6. На основе позитронной томографии пришлось изменить предписанную стадию болезни и соответственно лечение в 4 случаях из 6 (66%). Следует отметить, что позитронная томография обладает низкой чувствительностью к новообразованиям глазниц (27% против 73% у традиционнных методов – КТ/ЯМР), но этот недостаток преодолевается сочетанным анализом – PET-CT.


Дифференциальный диагноз

Многие процессы внутри глазницы могут симулировать появление лимфомы, ниже предлагают черты наиболее распространенных из этих процессов.



Клиниская фотография 60-летней пациентки с жалобами на появление новообразования в верхней наружной части глазницы. Ее зрение было интактным в обоих глазах. КТ выявило “обволакивающиее” глаз округлое гомогенное новообразование с четкими границами в области углубления слезной железы (B & C, корональный и аксиальный срезы соответственно). На биопсии была найдена лимфоцитарная инфильтрация без признаков злокачественности.

Представлен случай доброкачественного увеличения слезной железы – reactive lymphoid hyperplasia. Следует помнить, что лимфома глазниц может сопровождаться воспалительными симптомами – orbital / eyelid edema & inflammation в трети случаев. Если клинически есть подозрение на лимфомы, то биопсия является обязательной, причем выполняется incisional biopsy, а не needle biopsy. Биопсия, удаляющая всю опухоль (excisional biopsy) доказана как неэффективная в эрадикации, фактически по всех случаях такой биопсии был рецидив опухоли.

Общий дифдиагноз

Интракональные процессы Менингиома – клинически проявляется снижением зрения и проптозом, рентгенологически – tram-track and perioptic cyst, в 40% случаев выявляется кальцификация. Глиома проявляется снижением зрения и наличием заднеконального веретенообразного образования (fusiform mass). Кавернома – четко ограниченная масса ( well defined ovoid mass) приводящая к проптозу, на снимках более интенсивно прокрашивается в центре.
Экстра-интракональные процессы Идиопатическое воспаление глазницы – приводит к проптозу, позднему прокрашиванию на снимках и низкой интенсивности на снимках T2WI; Орбитопатия на фоне тиреотоксикоза (Thyroid Associated Orbitopathy) – приводит к проптозу, ретракции век, рентгенологически выявляется веретообразное увеличение глазодвигательных мышц, либо пролиферация интраорбитальной жировой клетчатки без увеличения мышц; Метастазы – в анамнезе известно о предыдущей онкологии, интенсивное прокрашивание на снимках с разрушением костных структур.


Лечение

Наиболее принятым лечением low grade лимфомы является лучевая терапия глазницы, однако она зачастую сопровождается побочными эффектами, такими как сухость глаз и развитие катаракты, особенно, когда нет возможности использовать защитный экран при облучении. Среди редких осложений облучения можно назвать развитие патологических сосудов, атрофия зрительного нерва, атрофия жировой клетчатки глазницы, а также склерозирование конъюнктивы и отверстий слезных канальцев. Большое количество исследований описали вторичный рецидив опухоли вне глазницы после местной лучевой терапии (distant relapse). Лучевая терапия требует от пациета посещения онколога на ежедневной основе в течение нескольких недель.
В случаях лимфомы типа MALT доза облучения составляет 30 Грей с достижением местной резолюции опухоли почти в 100% случаев и выжимаемостью как “излечен от лимфомы” через 5 и 7 лет (disease free survival) на уровне 76% и 55% процентов соответственно; и с 89% & 80% общей выживаемостью на данных промежутках.

Нами описаны результаты перорального лечения MALT-лимфомы препаратом chlorambucil взрослых пациентов, которые не имеют возможности посещать онкологических институт на ежедневной основе. Больные получили 4 курса хлорамбуцила с достижением полной резолюции опухоли (complete response) у 26 из 33 пациентов (79%). У 4 пациентов (12%) был зарегистрирован местный или удаленный рецидив опухоли. В данном исследовании серьезные побочные эффекты не были зарегистрированы. Нами было заключено, что пероральное лечение хлорамбуцилом может являться действенным заместителем лучевом терапии, и теоретически, может влиять на удаленные метастазы опухоли.

Большую часть клеток MALT-лимфом составляют клетки типа CD20 и было показано, что ингибитор этих клеток ритуксимаб (rituximab) эффективен как лечебный агент в 73% случаев. Основным побочным эффектом ритуксимаба является повышение температуры и озноб при первой дозе препатара. Эти явления проходит после краткосрочной остановки приема препарата и при повторных дозах почти не появляются. Был описан лечебных режим еженедельного введения ритуксимаба в полость глазницы на протяжении месяца, с полной эффективностью в 2 случаях из 5, частиной эффективностью в 2 дополнительных случаях с лечением в возрастающей дозе, и только один пациент был переведен на системное лечение из-за неэффективности местного.

В случаях вторичной лимфомы глазниц основным лечением является химиотерапия, которую могут сочетать с лучевой. Вторичная лимфома является более агрессивной и чаще всего лечится протоколом RC(H)OP – Rituximab, Cyclophosphamide (Cytoxan/Neosar), Doxorubicin (Adriamycin), Vincristine (Oncovin) + Prednisolone.
Хирургическое лечение лимфомы в настоящее время не применяется в связи с доказанной рецидивностью в 100% оперированных случаев.
Если поражена только конъюнктиву, то лечеными опциями могут быть лучевая терапия, терапия 5-фторурацилом и даже наблюдение без лечения из-за возраста пациента.

References

1. Freeman C, Berg JW, Cutler SJ. Occurrence and prognosis of extranodal lymphomas. Cancer 1972;29:252– 60.2. Thieblemont C, Bastion Y, Berger F, et al. Mucosa-associated lymphoid tissue gastrointestinal and nongastrointestinal lymphoma behavior: analysis of 108 patients. J Clin Oncol 1997;15:1624 –30.

3. Le QT, Eulau SM, George TI, et al. Primary radiotherapy for localized orbital MALT lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2002;52:657– 63.

4. Ben Simon GJ, Annunziata CC, Fink J, Villablanca P, McCann JD, Goldberg RA. Rethinking orbital imaging establishing guidelines for interpreting orbital imaging studies and evaluating their predictive value in patients with orbital tumors.Ophthalmology. 2005;112:2196-207.

5. Priego G, Majos C, Climent F, Muntane A. Orbital lymphoma: imaging features and differential diagnosis. Insights Imaging 2012; 3:337–344

6. Roe RH, Finger PT, Kurli M, Tena LB, Iacob CE.Whole-body positron emission tomography/computed tomography imaging and staging of orbital lymphoma. Ophthalmology. 2006;113:1854-8.

7. Valenzuela AA, Allen C, Grimes D, et al. Positron emission tomography in the detection and staging of ocular adnexal lymphoproliferative disease. Ophthalmology 2006; 113:2331–2337

8. De Cicco L, Cella L, Liuzzi R, Solla R, Farella A, Punzo G, Tranfa F, Strianese D, Conson M, Bonavolont? G, Salvatore M, Pacelli R. Radiation therapy in primary orbital lymphoma: a single institution retrospective analysis. Radiat Oncol. 2009 7;4:60.

9. Ben Simon GJ, Cheung N, McKelvie P, Fox R, McNab AA. Oral chlorambucil for extranodal, marginal zone, B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue of the orbit. Ophthalmology. 2006;113:1209-13.

10. Conconi A, Martinelli G, Thieblemont C, et al. Clinical activity of rituximab in extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Blood 2003;102:2741–5.

11. Woolf DK, Ahmed M, Plowman PN. Primary Lymphoma of the Ocular Adnexa (Orbital Lymphoma) and Primary
Intraocular Lymphoma. Clinical Oncology 24 (2012) 339-344.

12. Savino G, Battendieri R, Balia L, Colucci D, Larocca LM, Laurenti L, De Padua L, Blasi MA, Balestrazzi E. Evaluation of intraorbital injection of rituximab for treatment of primary ocular adnexal lymphoma: a pilot study. Cancer Sci. 2011;102:1565-7