לימפומה של ארובת העין

חידושים באבחנה וטיפול של לימפומה של הארובה וטפולות העין Ocular Adnexal Lymphoma

לימפומה של הארובה וטפולות העין (Ocular Adnexal Lymphoma – OAL) הינה התהליך הממאיר הארובתי השכיח ביותר במבוגרים מעל גיל 60. עם זאת דרגת הממאירות נמוכה והמהלך על פי רוב שפיר. היא מהווה כ 1-5% מכלל המקרים של extra-nodal non-Hodgkin's lymphoma (NHL). לימפומה מהווה בין 6-8% מכלל הגידולים הארובתיים אך שכיחות המחלה עולה, עם הכפלת ההארעות בשני העשורים האחרונים. הגידול מופיע לרוב בעשורים 5-7 לחיים עם שכיחות מעט גבוהה יותר בנשים.
מחלות לימפופרוליפרטיביות כוללות טווח רחב – החלל משגשוג לימפואידי שפיר (benign lymphoid hyperplasia) דרך מחלה ממארת כלימפומה ועובר דרך שגשוג לימפואידי אטיפי (atypical lymphoid hyperplasia). אבחנה מבדלת נעשית באמצעות immunohistochemistry ומבחנים ביולוגים מולקולרים בעזרת polymerase chain reaction או PCR. מרבית המקרים הם non-Hodgin lymphoma (NHL), כאשר 80% מקורם מתאי B, ו 14% מתאי T, אולם רק 6% מתאי natural killer (האחרונים בעלי אגרסיביות רבה יותר, לרוב מערבים את הארובה מה paranasal sinuses).

ההסתמנות הקלינית – תהליך תופס מקום אשר גדל באטיות וללא כאבים ברקמת הארובה – בלוטת הדמעות, עפעף לחמית, שק הדמעות, שרירים חוץ עיניים או באופן דיפוזי בחלל הארובה. במקרים רבים נמוש גוש רך או נוקשה, יש בלט עין מתקדם, לעתים בצקת פריאורביטלית.


תמונה A – גברת בת 74 אשר הופיעה עם נפיחות ואדם בארובה ולחי שמאל מזה שלושה חודשים, ניתן לראות בנוסף דחיקה של גלגל העין טמפורלית ולמעלה.

תמונה B – טומוגרפיה ממוחשבת (CT) של ארובות העיניים חתך קורונלי, מדגימה תהליך תופס מקום, הומוגני, well defined, ברביע טמפורלי תחתון של הארובה הם חדירה ל lacrimal drainage systemx ולסינוס המקסילרי. ביופסיה ארובתית הדגימה MALT lymphoma החולה נשלחה לטיפול בהקרנות.

ירידה בראיה, הפרעה בתנועות העיניים עם כפל ראיה נדירים יותר וזאת בשל התכונה של הלימפומה לחבוק (molding around orbital structures) את גלגל העין, העצב והשרירים. רוב החולים מציגים בשלב 1E בהסתמנות הקלינית הראשונה (מעורבות של איבר חוץ לימפטי אחד), כאשר ב 10% מהמקרים יש סיפור קודם של לימפומה או לימפומה מפושטת יותר.[1,2] הלימפומות נוצרות ברקמה לימפטית נרכשת (באיבר extra-nodal) כתוצאה מדלקת כרונית או מחלה אוטואימונית. דיווחים מהשנים האחרונות מעידים על קשר בין לימפומה לזיהום ב chlamydia psittaci ויש המצאו יעילות של טיפול אנטביוטי ברמיסיה של הלימפומה, אם כי מחקרים אחרים שללו קשר כזה – והסיקו כי ככל הנראה החשיפה היא תלוית מיקום גאוגרפי.

רוב המקרים של לימפומה ארובתית non-Hodgin's הם מסוג Marginal zone B-cell lymphomas of the mucoassociated lymphoid tissue או MALT. לאלה מהלך אטי ושפיר, עם תגובה מקומית מצויינת להקרנות לארובה. רמיסיה מקומית מושגת ב 98%-100% מהמקרים עם 75% השרדות של השנות מאוחרת מרוחקת (distant relapse-free survival) ב stage 1E. השרדות כוללת בין 73%-81% ב 10 שנים, וכמעט שאין מקרי מוות משניים ללימפומה.[3] מקרים של לימפומה עם דרגת ממאירות גבוהה או מעורבות סיסטמית הטיפול משולב בכמותרפיה סיסטמית. לימפומה משנית של הארובה ממחלה מערכתית על פי רוב מסוג intermediate or high grade follicular lymphoma. ככלל הטיפול מתבצע במכון ההמטואונקולוגי, שילוב של radiation and medical oncology.

בלחמית העין כמעט 100% מהמקרים הם MALT כאשר הם מתגלים בבדיקה מקרית בפורניקס עליון או תחתון, מלאות דיפוזית, רכה בעלת גוון ורדרד או salmon patch –


תמונה A – תמונה קלינית של עין ימין בגבר בן 65 אשר פנה לבדיקה בשל צניחת עפעף ימין עליון. בלחמית הפורניקס העליון נצפת מסה מורמת, רכה בעלת גוון ורדרד salmon patch.

תמונה B – ביופסיה ארובתית הדגימה grade III follicular lymphoma.

הדמיה [4,5]

מאפיינים בהדמיה כוללים תהליך תופס מקום, הומוגני, עם שוליים מוגדרים מעט (ill defined) סיגנל isointense ב T1-weighted image ו iso-hyperintense ב T2-weighted images. האדרה משתנה לאחר חומר ניגוד, האדרה הומוגנית. ערכים נמוכים של מקדם דיפוזיה ב diffusion weighted MRI. ב CT נצפה תהליך עם גבולות שאינם מוגדרים אשר עובר האדרה במידה בינונית.
מיקום בארובת העיניים – שכיח ביותר הרביע הטמפורלי עליון (lacrimal gland fossa) לאחריו רביע מדיאלי עליון, מעורבות חד צדית אך במקרים נדירים יכולה להיות מעורבות בשתי הארובות, extra-conal שכיח יותר מ intra-conal והאחרון שכיח יותר בנוכחות הראשון. אברים שכיחים – בלוטת הדמעות, שרירים חוץ עיניים (SR & LR), עפעף, לחמית. התהליך אינו הורס עצם (ובמידה שכן – ישנה אסוציאציה לאגרסיביות בסוג ההיסטולוגי של הלימפומה), אינו דוחק את העין ואין אינדנטציה של גלגל העין, הוא חובק את האברים בארובה / גלגל העין, שרירים, עצב (molding around orbital structures).


MRI של ארובת העין של מטופל בן 80 אשר הופיע עם בלט עין ימין. A –
רצף T1WI, לפני הזרקת חומר ניגוד, מראה מסה מוגדרת היטב, circumscribed, ברביע הטמפורלי עליון באיזור ה lacrimal gland fossa (חץ שחור). התהליך הוא iso-intense לחומר האפור של מוח, וחובק את גלגל העין (molding around the globe). אין הרס עצם או ארוזיה בעצם.

תמונה B – לאחר הזרקת גדוליניום, רצף T1WI, חתך אקסיאלי, מציג האדרה הומגנית של המסה.

תמונה C – הלזיה היא hyper-intense ב T2WI, חתך קורונלי. בביופסיה נמצאה לימפומה ארובתית.

טומוגרפיה ממוחשבת (CT) של ארובות העיניים של מטופלת בת 35 עם היסטוריה של non-Hodgkin's lymphoma והופעה לאחרונה של מסה ארובתית בימין. תמונה A – חתך אקסיאלי המדגים את מיקום התהליך בחלק העליון של הארובה.

תמונה B – הלזיה ממוקמת ברביע הטמפורלי עליון של הארובה, חובקת את גלגל העין ללא מאפיינים דסטרוקטיבים

תמונה C – חתך סגיטלי המדגים את הגבולות קדמי-אחורי של התהליך והמיקום ה extra-conal. ביופסיה ארובתית העלתה אבחנה של non-Hodgkin's lymphoma.

במרבית המכונים ההמטואונקולוגים מקובל להשלים את הברור הסיסטמי בעזרת whole-body positron emission tomography-PET על מנת לאמוד פיזור סיסטמי של המחלה וכן לבחון השנות ארובתית. [6, 7]

staging

ה staging של הלימפומה כולל ספירת דם + מבדלת, מוח עצם, סוג היסטולוגי / אימוני, הדמיה של הצוואר, חזרה, בטן ו PET. במאמר של Sullivan וחבריו [7] אשר בחנו את יעילות ה PET לעומת הדמיה רגילה ב 6 חולים עם לימפומה ארובתית, ה PET זהה מחלה סיסטמית ב 5 מתוך 6 החולים, כאשר CT/MRI הראו ממצאים לא תקינים רק בארבעה. במאמר זה PET שינה את ה staging של המחלה ב 4 חולים (66%) ובהתאם את הטיפול והמהלך הקליני. ההגבלות של PET הם רגישות נמוכה באבחנה של נגעים בארובה (27% לעומת 73% ב CT או MRI), אך ניתן להתגבר על כך בעזרת PET/CT שמכיל את היתרונות של שתי הבדיקות.

אבחנה / אבחנה מבדלת

ישנם מספר רב של תהליכים תופסי מקום בארובת העיניים אשר יכולים להסתמן כלימפומה ארובתית, נעמוד על המאפיינים הקלינים וההדמיתיים של השכיחים שבהם.



תמונה קלינית (A) של מטופלת בת 60 אשר פנתה עקב מסה ארובתית, טמפורלית עליונה. חדות ראיה שמורה בשתי העיניים. טומוגרפיה ממוחשבת של ארובות העיניים חתכים קורונלי (B) ואקסיאלי (C) הדגימו תהליך תופס מקום, הומוגני, circumscribed / well defined, ב lacrimal galnd fossa החובק את גלגל העין. ביופסיה ארובתית הדגימה – אטרופיה של בלוטת הדמעות עם הסננה לימפוציטרית מרובה. לא נצפתה ממאירות.

מדגימה חולה עם הגדלה שפירה של בלוטת הדמעות על רקע reactive lymphoid hyperplasia. בנוסף יש לזכור כי לימפומה ארובתית יכולה להיות מלווה בהסתמנות דלקתית (orbital / eyelid edema & inflammation) בכ 30% מהמקרים (תמונה 1A). בכל מקרה של חשד קליני ללימפומה יש לבצע ביופסיה של התהליך מסוג incisional biopsy ומומלץ להמנע מ needle biopsy. אין יתרון קליני ופרוגנוסטי לביצוע excisional biopsy, ולמעשה בכל המקרים שטופלו ב excisional biopsy לבד היתה השנות מקומית של הגידול.

אבחנה מבדלת כוללת

תהליכים intra-conal – מנינגיומה: קלינית – ירידה בחדות ראיה, בלט עין, הדמיה – tram-track and perioptic cyst sign, הסתיידויות ב 40%, גליומה: ירידה בראיה עם fusiform mass אחורית בהדמיה, קברנומה: בלט עין, well defined ovoid mass, האדרה מרכזית.
תהליכים extra/intra conal – דלקת ארובתית אידיופתית: בלט עין, מעורבות דיפוזית, האדרה מאוחרת, סיגנל נמוך ב T2WI, מחלת בלוטת התריס המערבת את ארובת העיניים (Thyroid Associated Orbitopathy): בלט עין, רטרקצית עפעפיים, דלקת עפעף, בהדמיה – הגדלה פוסיפורמית של השרירים החוץ עיניים, או שגשוג שומן ארובתי ובלט עין ללא הגדלת שרירים. גרורות: סיפור ישן של גידול, האדרה בולטת, הרס / ארוזיה של עצם, תהליכים אפיתלילים של בלוטת הדמעות – דחיקה + אינדנטציה של גלגל העין (inferior-medial), בהדמיה – סיגנל הטרוגני, קלסיפיקציות.


טיפול

הקרנות לארובה הן הטיפול הנפוץ למחלה low grade אך הן עלולות להיות מלווות בתחלואה עינית / ארובתית כמו עין יבשה, הווצרות ירוד (קטרקט, יותר במקרים בהם לא ניתן להשתמש במגן עין). תופעות לוואי נדירות יותר – וסקולופתיה רטינלית, נוירופתיה אופטית, אטרופיה של שומן ארובתי. סיבוכים נדירים עוד יותר הצטלקות לחמית והצרות הפונקטום. מספר מחקרים הגדימו שיעור לא מבוטל של השנות מרוחקת (distant relapse) לאחר הקרנות ממוקדות לארובה. הקרנות דורשת מהמטופלים ביקורים יומיים במכון האונקולוגי למשך מספר שבועות.[3,8]
במקרים של MALT lymphoma מינון ההקרנה בפרקציות הוא 30 Gy. היעילות הנצפית בהקרנה חיצונית לארובה (XRT) – שיעור גבוה של שליטה מקומית (local control) עד 100%, השרדות ללא מחלה (disease free survival) לאחר 5 ו 7 שנים של 76% ו 55% בהתאמה, והשרדות כללית (overall survival) לאחר אותם פרטי זמן של 89% ו 80%.

לפני מספר שנים דיווחנו על טיפולי ב chlorambucil פומי לחולים מבוגרים ב-MALT של הארובה אשר מתקשים להגיע באופן יומי למכון האונקולוגי לטיפול בהקרנות.[9] החולים טופלו בארבעה מחזורים של כלוראמבוציל פומי במנה כוללת של 600 מג'. תגובה מלאה (complete response – CR) הופיעה ב 26/33 חולים (79%). ארבעה חולים (12%) הציגו השנות מקומית (local recurrence) או מרוחקת (distant relapse) של המחלה. סיבוכים כמו דיכוי המערכת ההמטופויטית לא הופיעו בקבוצת המטופלים, בדומה לא נצפו תופעות של בחילות / הקאות. מטופל אחד סבל מהתמרה מליגנית נפטר 12 חודשים לאחר האבחנה והטיפול הראשוני. מסקנותנו היו כי טיפול פומי בכלורמבוציל מהווה חלופה טובה לחולים עם לימפומה ארובתית מסוג MALT, ללא תופעות לואי סיסטמיות. באופן תאורטי הטיפול יכול להיות יעיל גם במחלה תת-קלינית מרוחקת.

מאחר שמרבית תאי הלימפומה מסוג MALT מבטאים CD20, ריטוקסימב, נוגדן כימרי נגד CD-20, דווח כיעיל בטיפול בלימפומה עם תגובה בשיעור של 73%.[10, 11] תופעת לוואי בטיפול זה כוללות חום, צמרמורת ורעד על פי רוב במתן העירוי הראשון של החומר. תופעות לוואי אלו הן self-limited ומגיבות היטבה להפסקה זמנית של העירוי ולטיפול סימפטומטי תומך. עירויים חוזרים של rituximab נסבלים היטב. לאחרונה דווח אף על הזרקה של rituximab לארובת העיניים (intra-lesional) בתדירות של אחת לשבוע למשך חודש [12]. Complete response הופיעה ב 2 מתוך 5 המטופלים, תגובה חלקית (partial response) הופיעה בשני חולים נוספים אשר טופלו ב rituximab במינון עולה, ומטופל אחד לא הגיב לטיפול והועבר לטיפול סיסטמי ב rituximab.

במקרים של לימפומה ארובתית משנית בנוכחות מחלה סיסטמית הטיפול העיקרי הוא כמותרפיה עם או ללא הקרנה לארובה, על פי רוב לימפומה משנית בארובת העיניים היא בעל סוג היסטולוגי אגרסיבי יותר. הכמותרפיה המקובלת היום ל B cell lymphoma היא RC(H)OP – Rituximab, Cyclophosphamide (Cytoxan/Neosar), Doxorubicin (Adriamycin), Vincristine (Oncovin) and Prednisolone
טיפולים אחרים כמו כירורגיה אינם מקובלים כטיפול עיקרי, כאשר חולים אשר טופלו בכירורגיה בלבד הראו שיעור חזרה מקומית של 100%.
מקרים של מעורבות לחמיתית בלבד – ניתן לטפל בהקרנה, 5FU או מעקב בלבד.

References
1. Freeman C, Berg JW, Cutler SJ. Occurrence and prognosis of extranodal lymphomas. Cancer 1972;29:252– 60.2. Thieblemont C, Bastion Y, Berger F, et al. Mucosa-associated lymphoid tissue gastrointestinal and nongastrointestinal lymphoma behavior: analysis of 108 patients. J Clin Oncol 1997;15:1624 –30.

3. Le QT, Eulau SM, George TI, et al. Primary radiotherapy for localized orbital MALT lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2002;52:657– 63.

 

4. Ben Simon GJ, Annunziata CC, Fink J, Villablanca P, McCann JD, Goldberg RA. Rethinking orbital imaging establishing guidelines for interpreting orbital imaging studies and evaluating their predictive value in patients with orbital tumors.Ophthalmology. 2005;112:2196-207.

5. Priego G, Majos C, Climent F, Muntane A. Orbital lymphoma: imaging features and differential diagnosis. Insights Imaging 2012; 3:337–344

6. Roe RH, Finger PT, Kurli M, Tena LB, Iacob CE.Whole-body positron emission tomography/computed tomography imaging and staging of orbital lymphoma. Ophthalmology. 2006;113:1854-8.

7. Valenzuela AA, Allen C, Grimes D, et al. Positron emission tomography in the detection and staging of ocular adnexal lymphoproliferative disease. Ophthalmology 2006; 113:2331–2337

8. De Cicco L, Cella L, Liuzzi R, Solla R, Farella A, Punzo G, Tranfa F, Strianese D, Conson M, Bonavolont? G, Salvatore M, Pacelli R. Radiation therapy in primary orbital lymphoma: a single institution retrospective analysis. Radiat Oncol. 2009 7;4:60.

9. Ben Simon GJ, Cheung N, McKelvie P, Fox R, McNab AA. Oral chlorambucil for extranodal, marginal zone, B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue of the orbit. Ophthalmology. 2006;113:1209-13.

10. Conconi A, Martinelli G, Thieblemont C, et al. Clinical activity of rituximab in extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Blood 2003;102:2741–5.

11. Woolf DK, Ahmed M, Plowman PN. Primary Lymphoma of the Ocular Adnexa (Orbital Lymphoma) and Primary
Intraocular Lymphoma. Clinical Oncology 24 (2012) 339-344.

12. Savino G, Battendieri R, Balia L, Colucci D, Larocca LM, Laurenti L, De Padua L, Blasi MA, Balestrazzi E. Evaluation of intraorbital injection of rituximab for treatment of primary ocular adnexal lymphoma: a pilot study. Cancer Sci. 2011;102:1565-7